Orthopädie & Unfallchirurgie
Kardiovaskuläres Risiko bei der rheumatoiden Arthritis
Die rheumatoide Arthritis (RA) ist eine systemische, autoimmunbedingte, chronisch entzündliche Gelenkserkrankung mit polyartikulärer und häufig extraartikulärer Manifestation. Die Häufigkeit der Erkrankung beträgt bei Erwachsenen ca. 1%. Die Lebenserwartung ist um durchschnittlich 15–20% verkürzt. Im vorliegenden Artikel wird der Zusammenhang zwischen der Grunderkrankung und dem kardiovaskulären Risiko beleuchtet.
Die Polyarthritis betrifft die proximalen kleinen Finger und häufig auch Zehengelenke (Metakarpophalangeal bzw. Metatarsal und proximale Interphalangealgelenke). Die Mitbeteiligung von großen Gelenken, wie Schulter, Hüfte und Knie, ist seltener und in der Regel prognostisch als ungünstig zu werten. Nicht adäquat behandelte Patienten leiden unter schwerwiegenden Gelenkdestruktionen, Fehlstellungen und Bewegungseinschränkungen. Sehr hohe Rheumafaktoren oder AntiCCPAntikörper sind oft mit schweren Verlaufsformen verbunden. 
Extraartikuläre Manifestationen inkludieren kardiovaskuläre Erkrankungen (Turesson C et al, Ann Rheum Dis 2004; 63: 952–955; del Rincon I et al, Arthritis Rheum 2001; 44: 2737–2745; Hochberg M et al), hämatologische Erkrankungen wie Anämie, die bis zu 60 % der RAPatienten betrifft (Peeters H et al, Curr Med Res Opin 2008; 24: 469–480), und Lymphome, die im Vergleich zur gesunden Population bis zu doppelt so häufig vorkommen (Smitten A et al, Arthritis Res Ther 2008; 10: R45). Darüber hinaus kommen Begleiterscheinungen wie RaynaudPhänomen, Karpaltunnelsyndrom und Autoimmunthyreopathie häufig vor.
Pathogenese
Die RA hat einige Parallelen mit der Atherosklerose. Dies könnte u.a. das erhöhte Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen bei RAPatienten erklären. Beiden Erkrankungen liegen komplexe Interaktionen zwischen diversen inflammatorischen Zellen wie TZellen, Antigenpräsentierenden Zellen, BZellen und Makrophagen zugrunde. Die Interaktion dieser Zellen zusammen mit der vermehrten Bildung von proinflammatorischen Zytokinen wie TNFα, Interleukin1und Interleukin6 führen zu Synovitis, Pannusbildung und schließlich Knochen und Knorpeldestruktion.
Rate kardiovaskulärer Ereignisse bei RAPatienten
Die klassischen kardiovaskulären Risikofaktoren, wie arterielle Hypertonie, Nikotin, Hyperlipidämie und Adipositas, kommen verglichen mit Personen ohne RA bei Patienten mit RA mit der gleichen Häufigkeit vor. Die Frequenz von kardiovaskulären Ereignissen ist jedoch unter RAPatienten deutlich erhöht.
Mehrere epidemiologische Studien haben die RA als unabhängigen Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen identifiziert. So ist die Ereignisrate in Bezug auf Myokardinfarkte bei RAPatienten nahezu doppelt so hoch wie die von Personen ohne RA. Die Prävalenz aller kardiovaskulären Ereignissen ist unter RAPatienten 1,5fach höher (Solomon DH et al, Ann Rheum Dis 2006; 65: 1608–1612). Ein ähnliches Risikoprofil wurde auch für andere autoimmunentzündliche Erkrankungen wie den systemischen Lupus erythematodes beschrieben.
Das HighSensitiveCRP scheint ab einem Wert von über 1mg/l einen unabhängigen Risikomarker für das Auftreten von kardiovaskulären Ereignissen darzustellen. Das CRP ist nicht als kausaler Faktor, sondern als Ausdruck für die chronische Entzündung anzusehen. Hier ist zu bemerken, dass gesunde Individuen mit genetisch bedingter CRPErhöhung weder ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen noch für RA aufweisen.
Die zugrunde liegenden atherogenen Risikofaktoren bei RA sind einerseits die chronische systemische Entzündung, die vor allem durch vermehrte Ausschüttung von Entzündungsmediatoren wie Interleukine (IL1 und IL6) und TNFalpha charakterisiert ist, und andererseits die erhöhten hämostaseregulierenden Faktoren wie der VonWillebrandFaktor und Fibrinogen. Der Einsatz von NSAR und systemischen Kortikosteroiden sowie die eingeschränkte Mobilität der RAPatienten werden als weitere Risikofaktoren betrachtet. Um kardiovaskuläre Risiken zu minimieren, ist es daher von großer Bedeutung, NSAR und Kortikoide so kurz und so gering dosiert wie möglich einzusetzen. Andererseits ist es aber auch notwendig, die Aktivität der Erkrankung – gemessen an CRP, Blutsenkung, CDAI und DAS28 – dauerhaft so niedrig wie möglich zu halten.
RAPatienten mit hoher Erkrankungsaktivität haben ein hohes kardiovaskuläres Risiko. Früher Erkrankungsbeginn, hohe Entzündungsparameter (CRP und Blutsenkungsgeschwindigkeit), Anämie und Mitbeteiligung der großen Gelenke gelten als aggravierende Faktoren.
Die rasche Diagnosestellung und ein rascher Beginn der Therapie mit DMARDs (Disease Modifying Antirheumatic Drugs) und Biologika sind essenziell, nicht nur um Gelenkszerstörung zu verhindern, sondern auch um die systemische Entzündung und die dadurch drohende Atherosklerose zu verhindern.
Auch RAPatienten mit optimaler Therapie haben überwiegend leicht erhöhte Entzündungsparameter; ein CRP von 1–5mg/l ist dabei keine Seltenheit. Nicht optimal behandelte RAPatienten haben sogar CRPWerte bis 20mg/l und darüber. Eine effiziente Therapie mit DMARDs und Biologika führt dauerhaft zur Normalisierung oder zumindest zur deutlichen Reduktion der Entzündungsparameter und kann daher das Risiko für eine frühe und akzelerierte Atherosklerose minimieren. Dies ist vor allem für MTX und die TNFalphaBlockade anhand von klinischen Studien dokumentiert. Ob andere DMARDs und Biologika auch einen zusätzlichen gefäßprotektiven Nebeneffekt aufweisen, gilt als noch nicht gesichert, dazu sind weitere Studien notwendig.
In einer rezent publizierten schwedischen Studie wurde die Präsenz von traditionellen und krankheitsbezogenen kardiovaskulären Risikofaktoren bei Diagnose der RA und während der ersten 5 Jahre Krankheitsdauer erhoben (Innala et al, Arthritis Research and Therapy 2011, 13: R131). Weiters wurde in dieser Studie der Einfluss von arthritisspezifischen therapeutischen Interventionen auf kardiovaskuläre Ereignisse während der FollowupPeriode untersucht. Die Ergebnisse zeigten, dass das Auftreten von neuen kardiovaskulären Ereignissen bei früher RA durch das Vorliegen traditioneller kardiovaskulärer Risikofaktoren erklärt werden kann und durch hohe Krankheitsaktivität potenziert wird.
Dyslipidämie und RA
Vor der Erstmanifestation der Erkrankung weisen die Patienten mit RA einen erhöhten Cholesterinspiegel auf (Van Helm VP et al, Ann Rheum Dis 2007; 66: 184–188). Der Cholesterinspiegel ist im Rahmen von chronisch entzündlichen Erkrankungen wie der RA unterdrückt (Khovidhunkit W et al, J Lipid Res 2004; 45: 1169–1196).
Die effektive RATherapie hemmt die Entzündung und demaskiert die zugrunde liegende Dyslipidämie. Mit anderen Worten: Es könnte der nicht korrekte Eindruck entstehen, dass die RATherapie zum ungünstigen Lipidspiegel beiträgt. Dabei handelt es sich jedoch nur um eine Demaskierung der Dyslipidämie (Allonore Y et al, Clin Chim Acta 2006; 365: 143–148; Seriolo B et al, Ann NY Acad Sci 2006; 1069: 414–419).
Somit werden wir nach einer erfolgreichen zytokingezielten RATherapie stets eine Erhöhung der Lipidparameter feststellen. Die berechtigte Schlussfolgerung sollte daher eine strengere Bewertung der Lipide bei nicht ausreichend antirheumatisch therapierten RAPatienten sein, wobei eine Evaluierung der Lipide vor und nach erfolgter RATherapie als Standard gefordert werden sollte. Weiters wäre die Einforderung der Zielwerte für die Sekundärprävention (Gesamtcholesterin < 160mg/dl, LDL < 100mg/dl) bei Patienten mit RA aufgrund des hohen kardiovaskulären Risikos angemessen. Der Benefit einer konsequenten Lipidsenkung im Sinne einer Sekundärprävention in der RAPopulation sollte durch klinische Studien weiter untersucht werden.
Die Arbeit von Riedker (Abb. 2) hat deutlich eine Assoziation zwischen CRP und LDLCholesterin gezeigt: Je niedriger CRP (< 2mg/l) und LDLC (< 70mg/dl), desto geringer sind die klinischen kardiovaskulären Risiken. Statine senken nicht nur die Lipide, sondern auch das CRP. Dies könnte für die RAPopulation von eminenter Bedeutung sein.
In einer rezent veröffentlichten retrospektiven Kohortenstudie wiesen RAPatienten mit niedrigem, jedoch nicht mit erhöhtem Gesamt und LDLCholesterin ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse auf. Daten von 651 Patienten der Mayo Clinic und weiterer Kliniken in und um Rochester im USBundesstaat Minnesota wurden ausgewertet. Bei den Patienten war zwischen Januar 1988 und Januar 2008 eine rheumatoide Arthritis neu diagnostiziert worden (Myasoedova E et al, Ann Rheum Dis 2011; 70: 482–487). Dieses als „Lipidparadox“ bezeichnete Phänomen wurde hier erstmals mit Bezug auf die Entzündungsaktivität in einer großen Längsschnittstudie für RAPatienten gezeigt. Protektive Effekte der Lipide durch Modulation von Autoimmun und Entzündungsmarkern könnten eine Rolle spielen.
Die JUPITERStudie
(Justification of the use of statins in primary prevention: an interventional trial evaluating rosuvastatin)
In dieser prospektiven, placebokontrollierten Studie wurde die Rolle einer Statintherapie bei 17.802 gesunden Personen mit normalem LDLSpiegel (< 130mg/dl), jedoch mit erhöhtem kardiovaskulärem Risiko – definiert durch erhöhtes CRP (≥2mg/l) – untersucht.
Die kombinierten primären Endpunkte waren als Myokardinfarkt, arterielle Revaskularisierung, zerebraler Insult, Hospitalisierung wegen instabiler Angina pectoris sowie Tod aus kardiovaskulären Gründen definiert. Unter RosuvastatinTherapie konnten eine signifikante Reduktion der kardiovaskulären Ereignisse, eine 50%ige LDL und 37%ige CRPReduktion gezeigt werden.
Der duale Wirkmechanismus (u.a. antiinflammatorisch) der Statine könnte ein interessanter Ansatzpunkt für die spezielle Anwendung bei RA sein. Die Studienlage ist noch nicht definitiv aussagekräftig, sodass wir wohl auf die Ergebnisse der TRACERAStudie (Trial of Atorvastatin in the primary prevention of cardiovascular disease in RA) gespannt bleiben dürfen. 
Fazit
Zusammenfassend haben Patienten mit entzündlichrheumatischen Erkrankungen ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko. Die effektive antirheumatische Therapie trägt zur Risikoreduktion bei. Die Rolle von Statinen und Thrombozytenaggregationshemmern in der Prophylaxe von kardiovaskulären Ereignissen bei RAPatienten wird derzeit näher untersucht.
Literatur beim Verfasser
Autoren:
M. Etemad, E. Cauza
Dr. Mehrdad Etemad
Interne Abteilung des OttoWagnerSpitals Wien
Sanatoriumstraße 1, 1140 Wien
EMail: mehrdad.etemad@wienkav.at
Abteilungsvorständin: Prim. Dr. H. Abrahamian
Prim. Doz. Dr. Edmund Cauza
Interne Abteilung Herz Jesu Krankenhaus
Baumgasse 20A, 1030 Wien
